Mukoviszidose

Die Erstbeschreibung der Mukoviszidose erfolgte 1936 durch den Schweizer Pädiater Guido Fanconi. Er stellte einen Zusammenhang zwischen Bronchiektasen und dem zystisch-fibrotischen Umbau des Pankreas bei verstorbenen untergewichtigen Kindern fest. 1938 nannte eine US-amerikanische Ärztin die Erkrankung „Zystische Fibrose” (CF, cystic fibrosis), als Umschreibung der exokrinen Pankreasinsuffizienz, des Leitsymptoms der gastrointestinalen Manifestation. Im deutschsprachigen Raum hat sich die Bezeichnung „Mukoviszidose” durchgesetzt, welche sich von den lateinischen Begriffen mucus (Schleim) und viscidus (klebrig, zäh), den Leitsymptomen der pulmonalen Manifestation ableitet. Als 1989 der Genlokus für Mukoviszidose gefunden wurde, war die Hoffnung auf eine baldige kausale Therapie sehr groß. Seit 2012 sind sog. CFTR-Modulatoren (CFTR-M) zugelassen, wovon inzwischen ein Großteil der CF-Erkrankten in Europa profitiert

Ursache der CF ist ein Defekt am Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen, das am langen Arm des Chromosoms 7 lokalisiert ist und für einen cAMP-abhängigen Chloridkanal kodiert. Das Transmembranprotein befindet sich in der Apikalmembran sekretorischer Epithelzellen exkretorischer Drüsen und transportiert Chloridionen aus der Zelle ins Lumen. Gleichzeitig hemmt CFTR den Rücktransport von Natrium und Chlorid über einen spezifischen epithelialen Natriumkanal (ENaC) und weitere Chloridkanäle aus dem Drüsensekret in die Zelle (• Abbildung 1) [1].
Ein Defekt im System führt zu einem osmotischen Einstrom von Wasser aus dem im Lumen befindlichen Sekret in die Zelle. Verstärkt wird dieser Pathomechanismus durch eine fehlende Hemmung des ENaC und die Hochregulierung weiterer Chloridkanäle. Dadurch kommt es zu einer abnormen Viskositätszunahme des Drüsensekrets. Die sog. Mukostase begünstigt die Besiedlung mit Keimen, welche Infektionen und Inflammation auslösen. Epithelzellen und Leukozyten gehen hierbei zugrunde und setzen u. a. Proteine und DNA frei, die wiederum die Viskosität des Sekrets steigern. Betroffen sind v. a. Respirations- und Intestinaltrakt, Pankreas und Gallengänge [2, 3].

Von 2500 Neugeborenen ist eines homozygoter bzw. compound-heterozygoter Genträger und erkrankt. Damit ist CF die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit der kaukasischen Population. Die Häufigkeit der heterozygoten und somit klinisch asymptomatischen Merkmalsträger liegt vermutlich zwischen 1:20 und 1:25 [1].
Inzwischen sind über 2 100 unterschiedliche Mutationen bekannt, die sechs Klassen zugeordnet werden können (• Tabelle 1). Die Gendeletion eines Basentripletts, das für Phenylalanin (F) an Position 508 (F508del) kodiert, führt zur häufigsten Mutation in Nord- und Mitteleuropa (70–75 %; Homozygotie, Klasse II-Mutation). Wegen des fehlenden Phenylalanins wird CFTR hierbei posttranslational unvollständig prozessiert und abgebaut [2].
Ausschließlich homozygote und compound-heterozygote Genträger der Klassen I–III zeigen das klassische Krankheitsbild der CF mit unterschiedlichen klinischen Phänotypen und Verlaufsformen. Jede Population oder ethnische Gruppe besitzt ein für sie typisches Mutationsspektrum [4].

Pulmonale Manifestation

Das zähe Sekret beeinträchtigt die mukoziliäre Selbstreinigung von inhalierten Keimen, Pollen und Feinstaub aus den Atemwegen. Bereits Säuglinge fallen durch rezidivierende (wiederkehrende) Bronchitiden auf. Langfristig führen diese Infektionen zum narbigen Umbau der Submukosa und zur Verlegung des Bronchiallumens (• Übersicht 1). Unbehandelte Schulkinder fallen durch Symptome einer reduzierten Lungenfunktion und möglicherweise durch Deformationen des Thoraxskeletts auf. Ebenfalls weisen Deformationen im Bereich der Fingerspitzen (Trommelschlegelfinger, Uhrglasnägel) auf eine bereits lange andauernde Sauerstoffunterversorgung hin. Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit eines emphysematischen, atelektatischen und/oder fibrotischen Umbaus von gesundem Lungengewebe. Die Infektion mit den typischen CF-Keimen (v. a. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia) kann den Krankheitsverlauf erheblich verschlechtern, nicht zuletzt aufgrund der daraus resultierenden systemischen Inflammation (• Übersicht 2). Daher ist das primäre Therapieziel das Vermeiden einer Neu-Infektion bzw. ihrer Chronifizierung.
Als Komplikationen im Zusammenhang mit der pulmonalen Verschlechterung sind Hämoptö, Pneumothorax und Cor pulmonale zu nennen. In vielen Fällen führt die zunehmende respiratorische Insuffizienz bereits im jungen Erwachsenenalter zur Sauerstoffbedürftigkeit. Langfristig steigt die Notwendigkeit einer Lungentransplantation [1].

Gastrointestinale Manifestation

Gastrointestinale Symptome sind in • Übersicht 3 zusammengefasst und werden im weiteren Verlauf näher erläutert. Zu beachten sind auch sonstige Auffälligkeiten, die möglicherweise einer Abklärung im Hinblick auf CF bedürfen (• Übersicht 4).

CF-Neugeborenen-Screening

Seit 2016 ist CF Bestandteil der im §5 der Screening-Richtlinie genannten Zielkrankheiten, die im Rahmen des erweiterten Neugeborenenscreenings untersucht werden. Die Diagnose innerhalb der ersten sechs Lebenswochen kann die rechtzeitige Initiierung von notwendigen Therapien und hierdurch den Krankheitsverlauf sowie die Lebenserwartung positiv beeinflussen.

Pilocarpin-Iontophorese („Schweißtest”)

Als Goldstandard für die Bestätigung der Verdachtsdiagnose gilt der „Schweißtest” nach Gibson und Cooke, bei dem die Konzentration an Chlorid- und Natriumionen im sezernierten Schweiß fotometrisch bestimmt wird. Bei grenzwertigem Befund werden neben der Genanalyse elektrophysiologische Methoden (nasale Potenzialdifferenz und intestinale Kurzschlussstrommessung) herangezogen. Für eine detaillierte Beschreibung wird auf weiterführende Literatur verwiesen [1, 6, 9].

Humangenetische Untersuchung

Vor dem Hintergrund der Therapien mit CFTR-M ist die Ermittlung der jeweiligen Mutationen unerlässlich.

Die Therapie der CF stützt sich auf vier Säulen (• Abbildung 2):
– Medikamentöse Therapien (Antibiotika, CFTR-M u. a.)
– Physiotherapie
– Inhalationstherapie
– Ernährungstherapie
Die Betreuung von CF-Erkrankten sollte daher in interdisziplinären CF-Zentren, bestehend aus einem Team von CF-Ärzten und -Ärztinnen (Pneumolog*innen, Gastroenterolog*innen, Pädiater*innen), zertifizierten Ernährungsfachkräften, Physiotherapeut*innen, Psycholog*innen oder Sozialpädagog*innen und CF-Pflegekräften stattfinden.

Inhalation

Durch tägliche Inhalation von Sekret mobilisierenden (hypertone Kochsalzlösung, Desoxyribonuklease) und antiobstruktiven Agenzien (β-2-Mimetika) und durch Sekretentfernung, z. B. per „autogener Drainage”¹, wird die Keimzahl stark reduziert. So wird Obstruktionen der Atemwege sowie daraus resultierenden Gewebeschädigungen vorgebeugt.

Physiotherapie

Aufgabe der Physiotherapie ist es, die Thoraxmuskulatur zu stärken sowie Atem- und Inhalationstechniken einzuüben.

Antibiotika

Keimlast und -population werden routinemäßig quartalsweise – gemeinsam mit der Lungenfunktion – überprüft und das Sputum sowie Nasen- und Rachenschleimhautabstriche untersucht. Ein frühzeitiger und aggressiver Einsatz von Antibiotika (oral, inhalativ und/ oder intravenös) wirkt erwiesenermaßen nachhaltig auf beginnende Infektionen mit Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa ein und verhindert die Bildung von Resistenzen [1,6].

Therapie mit CFTR-Modulatoren

Seit 2012 bilden immer effektivere CFTR-Modulatoren, die den zugrundeliegenden Defekt behandeln, eine weitere Therapiesäule. Zunächst als Monotherapie zugelassen, behandelt der CFTR-Potentiator Ivacaftor (IVA) spezifische Gating-Mutationen im CFTR-Gen (Klasse III-Mutationen, • Tabelle 1), in dem er die Öffnungszeit des CFTR-Kanals verlängert und somit den Ionentransport erhöht. Inzwischen für Säuglinge ab 4 Monate zugelassen, profitieren weltweit ca. 4 % der CF-Erkrankten mit Klasse III-Mutationen von der Therapie mit IVA.
CFTR-Korrektoren korrigieren Defekte bei der Faltung und Reifung des Proteins. Durch die Kombination von IVA mit den Korrektoren Lumacaftor (LUM) bzw. Tezacaftor (TEZ), die 2015 respektive 2018 eine Zulassung durch die EMA erhielten, kann die in Europa größte Gruppe der CF-Erkrankten kausal behandelt werden.
Die seit 2020 zugelassene Triple Therapie (Elexacaftor/TEZ/IVA) für Betroffene ab 12 Jahre, seit 2021 für Kinder ab 6 Jahre mit mindestens einer F508del-Mutation zugelassen, gilt als bisher wirksamste Therapie.
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¹ Autogene Drainage ist eine spezielle Atemtechnik, bei der durch vertiefte und konzentrierte Atmung das Lösen und Abhusten von Sekret unterstützt wird.

Im Folgenden werden das Krankheitsbild der CF und die symptomatische Ernährungstherapie für Erkrankte ohne CFTR-M beschrieben.

Malnutrition

Der Ernährungszustand ist eng korreliert mit dem Krankheitsverlauf: Inflammation, erhöhte Atemarbeit und Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie erhöhen den Energiebedarf. Gleichzeitig entstehen durch Maldigestion und Proteinverluste über das Sputum Energieverluste. Der Gesamtenergiebedarf liegt um 20–50 % über der Norm. Der Ruheenergieumsatz ist um 5–35 % erhöht. Die unzureichende Gewichtszunahme bzw. Gedeihstörung im Kindesalter geht mit einer Zunahme an Atemwegsinfektionen, einer nachlassenden Lungenfunktion und einer geringeren Lebenserwartung einher [10].
Bei jedem Termin im CF-Zentrum werden Länge und Gewicht der Patient*innen erfasst. Im Kindes- und Jugendalter wird der Body-Mass-Index (BMI) nur in Verbindung mit den Perzentilen (BMIp), bei Säuglingen und Kleinkindern das Längensollgewicht betrachtet. Erfasste Daten werden zu Qualitätssicherungszwecken in das nationale Patient*innenregister eingetragen [11].
Die Ernährungstherapie der Malnutrition erfolgt je nach Ernährungszustand nach einem Stufenschema (• Tabelle 2).

Exokrine Pankreasinsuffizienz

Die exokrine Pankreasinsuffizienz (ePI) kommt bei 85 % der CF-Erkrankten vor und ist vor der hepatobiliären Beteiligung und dem CF-assoziierten Diabetes mellitus (CFRD, cystic fibrosis related diabetes) die häufigste gastrointestinale Manifestation.
Infolge des Mangels an Pankreasenzymen sind eine reduzierte präzäkale (im Dünndarm stattfindende) Verdaulichkeit von Stärke, insbesondere von Fett und Proteinen sowie ein Taurinmangel zu erwarten. In Untersuchungen an Pankreasgang-ligierten, ileozäkal- fistulierten Schweinen als Modell für einen Mangel an Pankreasenzymen konnten höhere endogene Proteinverluste als bisher vermutet nachgewiesen werden [42–44]. Als Resultat der reduzierten Verdaulichkeit sind Steatorrhö mit nachfolgender Malnutrition, Mangel an fettlöslichen Vitaminen, Osteoporose sowie die Symptomatik der Malabsorption zu nennen.
Pankreasenzymsubstitution
Durch die Einführung von mikroverkapselten Pankreasenzymen (Wirkstoff Pankreatin) in den 1970er Jahren konnte die Verdaulichkeit von Makronährstoffen und somit auch Wachstum, Lungenfunktion und Lebenserwartung von CF-Erkrankten deutlich verbessert werden [13].
Die Dosierung des Pankreatins richtet sich nach dem Fettgehalt in der zu verzehrenden Mahlzeit und dem Ausmaß der ePI. Im Allgemeinen erhalten Säuglinge pro 100 mL Frauenmilch bzw. Säuglingsmilchnahrung 1000–2000 Ph.Eur.-Einheiten (IE) Lipase (300–1000 IE Lipase/ g Nahrungsfett). Ab dem Kleinkindalter können 2000–4000 IE Lipase/g Nahrungsfett verabreicht werden [10]. Das Präparat wird zu jeder Mahlzeit, verteilt über die gesamte Dauer, jeweils mit einem kleinen Schluck Wasser oder Saft eingenommen. Säuglingen werden die säureresistenten Mikropellets mit einem Teelöffel Tee oder Wasser verabreicht. Bei Säuglingen mit Beikost und Kleinkindern kann das Präparat mit einem Teelöffel Fruchtmus verabreicht werden. Um die Integrität und damit die Wirksamkeit des Pankreatins zu wahren, darf es weder zerkaut/gemörsert noch in das Essen eingerührt werden. Ab dem Kindesalter können Kapseln in unterschiedlichen Dosierungen verwendet werden [14].
Trotz der intensivierten Pankreasenzymsubstitutionstherapie (PERT) beklagen viele Patient* innen eine persistierende Malabsorption. Die therapierefraktäre Steatorrhö kann durch Fehler in der Enzymsubstitution, abgelaufene Enzympräparate, eine ungünstige Gallensäurezusammensetzung oder durch weitere Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (bakterielle Fehlbesiedlung, M. Crohn, Zöliakie, Fruktosemalabsorption) verursacht werden [6, 15].
Eine Störung der Bikarbonatsekretion aufgrund verlegter Pankreasausführungsgänge mit nachfolgend niedrigem Chymus-pH wird durch die temporäre Gabe eines Protonenpumpenhemmers behandelt. Damit kann das pH-abhängige Pankreatin aktiviert werden. Ebenso ist die Kombination von Pankreatin mit säurestabileren Verdauungsenzymen pflanzlicher Herkunft in Betracht zu ziehen.
Oftmals sind Proteasen in Enzympräparaten entweder zu gering dosiert oder nicht vorhanden. Weil das Nahrungsfett als Berechnungsgrundlage für die Dosierung des Präparates herangezogen wird, ist bei Mahlzeiten, die proteinreich sind, jedoch nur geringe Fettmengen enthalten, z. B. „Steak mit Salat”, eine Maldigestion von Proteinen zu erwarten. Ebenso sollte an die Substitution gedacht werden, wenn rein stärkehaltige Nahrungsmittel, z. B. Salzstangen, eingenommen werden [45]. Wurden Komorbiditäten oder Anwendungsfehler ausgeschlossen, kann die maximale Tagesdosis von 15000 IE Lipase pro kg Körpergewicht in Absprache mit dem behandelnden Arzt bis zur Normalisierung von Stuhlkonsistenz und -frequenz überschritten werden.
Zurzeit gibt es keine Empfehlung in Bezug auf die Supplementierung von Taurin. Jedoch konnte die Fettverdaulichkeit im Tiermodell durch 1 g Taurin/ Mahlzeit signifikant gesteigert werden [44].

Hepatobiliäre Komplikationen

Symptome der Leber-/Gallenbeteiligung sind unspezifisch und werden meist zufällig sonografisch oder durch routinemäßige Kontrollen per Blutentnahme entdeckt. Abnormale Bikarbonat- und Chloridsekretion in den Gallenwegen verringern den Gallenfluss und schädigen Leber- und Gallengangszellen. Je nach Literatur findet sich eine CF-bedingte Lebererkrankung bei 27–35 % der Patient*innen und tritt vor allem gegen Ende des ersten Lebensjahrzehnts auf: Erhöhte Leberwerte, Cholestase, eine nicht alkoholbedingte Fettleber, eine Mikrogallenblase und Gallensteine finden sich häufig bereits bei Schulkindern. Eine Neuerkrankung im Erwachsenenalter kommt praktisch nicht vor [1, 17].
Störungen der Leberfunktion und die fokale biliäre bzw. multilobuläre Zirrhose kommen bei bis zu 30 % der erwachsenen CF-Erkrankten vor und führen zu Komplikationen wie Pfortaderhochdruck und Ösophagusvarizen(-blutung). Hieraus resultiert bei 3 % der Patient*innen die Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Der reduzierte pH-Wert im Duodenum begünstigt die Bildung von Gallensalzpräzipitaten (= -ausfällungen), die dem enterohepatischen Kreislauf entzogen und mit den Fäzes ausgeschieden werden [18]. Ferner wird die Fettmaldigestion durch das ungünstige Verhältnis von reduzierten Taurin- und erhöhten Glyzinkonjugaten² der Gallensalze verstärkt [15]. Ursodesoxycholsäure, eine tertiäre hydrophile Gallensäure, wird bei beginnender Leber-/ Gallenbeteiligung verabreicht, um lithogene und lebertoxische Gallensalze zu verdrängen und um den Gallenfluss zu verbessern [1].
Ziel der Ernährungstherapie bei Lebererkrankungen ist das Vermeiden der Malnutrition, die sich durch die weitere Einschränkung der Fettverdauung ergibt. Ein Anheben der Energiezufuhr auf 150 % der D-A-CH-Referenzwerte wird durch das Anheben des Fettanteils auf 40–50 En% erreicht. Ein Anteil hiervon kann durch MCT-Fette ersetzt werden. Vor der Verwendung von Maltodextrin sollte ein oraler Glukose-Toleranztest (oGTT) durchgeführt werden, da die Häufigkeit, einen CFRD zu entwickeln, bei einer CF-bedingten Lebererkrankung signifikant erhöht ist [19] und in vielen Fällen bereits eine unentdeckte Glukosetoleranzstörung (Impaired Glucose Tolerance, IGT) vorliegt [20]. Weiterhin werden eine ausreichende Zufuhr an essenziellen Fettsäuren beachtet und fettlösliche Vitamine entsprechend hoch dosiert supplementiert (• Tabelle 3). Regelmäßige Kontrollen der Plasmakonzentrationen sind erforderlich [17]. Sofern keine Leberinsuffizienz besteht, wird die Proteinzufuhr auf 3 g/kg Körpergewicht erhöht. Bei Leberzirrhose und Pfortaderhochdruck wird die Salzzufuhr trotz des erhöhten Bedarfs bei CF reduziert, um die Entwicklung eines Aszites zu vermeiden [17].
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² Glyzinkonjugate emulgieren Nahrungslipide weniger effektiv.

Intestinum

Enteropathische Veränderungen (Ödeme, Läsionen) mit erhöhtem Calprotectin sind bei CF-Erkrankten häufig festzustellen [16]. Neben der durch Inflammation ausgelösten Dysmotilität, Hypertrophie der mucosa muscularis und der veränderten Sekretion von enterischen Hormonen trägt auch die Mukostase zu einer verlängerten Magen-Darm-Passage bei. Neben den o. g. Faktoren, die die CF-Enteropathie begünstigen, ist die Dysregulation des CFTR-Kanals direkt verantwortlich für die Entstehung einer chronischen Dysbiose bei CF [49]. Diese Befunde sind unabhängig von Pankreasfunktion und BMI [5, 21].
Mekoniumileus
Etwa 10 % der CF-erkrankten Neugeborenen sind von einem mechanischen Verschluss im Bereich des unteren Dünndarms (Mekoniumileus) betroffen. Bei 85 % aller CF-Erkrankten lag eine ePI bereits im letzten Trimenon der Schwangerschaft vor. Somit fehlen dem Fetus Proteasen zur Verdauung des Fruchtwasseralbumins. Es entsteht ein klebrig-zäher Pfropf, der den Dünndarm verschließt und die weitere Entwicklung des distalen Dünn- und Dickdarms unterbindet. Postpartal fallen das fehlende Mekonium, ein aufgeblähtes Abdomen und das gallige Erbrechen des Säuglings auf. Ein komplizierter Mekoniumileus ist sofort chirurgisch zu korrigieren: Betroffene Segmente werden entfernt, womit möglicherweise ein lebenslanger Bedarf einer Vitamin-B12-Substitution entsteht (100 μg i. m./Monat) [6, 12].
DIOS
Die Neigung zur Pfropfbildung im Dünndarm zeigt sich gehäuft in späteren Lebensphasen: Eine Obstipationsneigung und ein somit erhöhtes Risiko eines distalen intestinalen Obstruktionssyndroms (DIOS) kommt bei 44 % der CF-Erkrankten mit Mekoniumileus vor. Eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, eine inadäquate Enzymsubstitution (Unter-/Überdosierung) in Verbindung mit der Mukostase und Dysmotilität können ein DIOS und somit eine lebensbedrohliche Peritonitis auslösen. Ein akutes DIOS wird mittels Darmspülung und osmotisch wirksamer Laxativa behandelt. Als ultima ratio gilt die operative Entfernung des Darmsegments [21, 23].
Inflammation
Bei 30–50 % der Patient*innen findet sich eine bakterielle Fehlbesiedlung des Darmes, die sich durch eine geringe Biodiversität und einen erhöhten Anteil an potenziell pathogenen Keimen (u. a. Pseudomonas aeruginosa) auszeichnet [5, 39]. Metabolite und Bakterienprodukte, die über die Interaktion mit dem darmassoziierten Immunsystem systemisch verteilt werden, beeinflussen u. a. pulmonale Immunreaktionen. So konnte eine ähnliche Zusammensetzung von Lungen- und Darmmikrobiom bei Kindern mit CF nachgewiesen sowie eine Veränderung des Lungenmikrobioms nach Einführung der Beikost beobachtet werden [39].
Trotz vielversprechender Untersuchungen mit Probiotika in Tiermodellen fehlt die Evidenz zur Implementierung von Probiotika in der Basisversorgung [24, 40].

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GÖRK)

Die Refluxkrankheit kommt sehr häufig bei CF-Erkrankten vor und korreliert mit einer reduzierten Lungenfunktion. Durch eine Aspiration von Mageninhalt beim Aufstoßen erhöht sich die Anfälligkeit für Pseudomonas-Infektionen und Abstoßungsreaktionen nach Lungentransplantationen [25, 26]. Vermutlich ist der Reflux nicht ausschließlich sekundär als Folge des Hustens oder der vermehrten Physiotherapie zu bewerten [27, 28], sondern durch Motilitätsstörungen verursacht [21].
Die Refluxkrankheit zeichnet sich aus durch Aufstoßen und Schmerzen hinter dem Brustbein und in der Magengrube. Diese Symptome können auch auf eine unerkannte CF-bedingte Leberfibrose (Stauungsgastritis bei Pfortaderhochdruck) oder auf einen Hochstau von Darminhalt beim DIOS (Blähungen, Brechreiz, Reflux) zurückzuführen sein [6]. Die Ursache eines Refluxes bedarf daher in jedem Fall einer umfassenden Abklärung.

CF-assoziierter Diabetes mellitus

Entstehung und Verlauf
Beim CFRD greifen Entzündungs- und Fibrosierungsprozesse im Pankreas zunehmend auf den endokrinen Teil über. Außerdem wird vermutet, dass abnormale CFTRProteine im endoplasmatischen Retikulum von β-Zellen Stress und letztendlich die Apoptose auslösen [29]. Die Reduktion der β-Zellmasse um bis zu 50 % verläuft progredient. Etwa zu Beginn des zweiten Lebensjahrzehnts stellt sich eine IGT ein, die zu Beginn durch eine verzögerte, in der Menge jedoch normale Insulinausschüttung gekennzeichnet ist. Hieraus ergibt sich eine höhere Sensitivität des 60-Minuten- Werts im oGTT, der ab dem 10. Lebensjahr routinemäßig zur jährlichen Hauptuntersuchung durchgeführt wird [30].
Im weiteren Verlauf stellt sich ein Insulinmangel ein, bei dem allerdings eine basale Insulinsekretion bestehen bleibt: Klassische Anzeichen des Diabetes mellitus Typ 1 (Polydipsie, Polyurie) finden sich daher nicht beim CFRD. Ein weiterer Unterschied zeigt sich in der Zerstörung der α-Zellen (mit nachfolgend erniedrigtem Glukagonspiegel), sodass hier eine weitere Erklärung für die nahezu non-ketotische Verlaufsform mit vergleichsweise moderat erhöhten Blutglukosespiegeln und HbA_1c-Werten liegen könnte. Eine periphere Insulinresistenz stellt sich bei einem manifesten CFRD durch Glukagonmangel und beeinträchtigte periphere Glukoseaufnahme ein. Zu bedenken ist das Auftreten einer passageren Insulinresistenz bei Patient*innen ohne CFRD durch Inflammation oder Kortisontherapie [20].
Die Tendenz für einen manifesten CFRD steigt mit dem Alter: 19 % ab der Pubertät, 40–50 % ab 40 Jahre. Die Patient*innen verlieren an Gewicht, sind inappetent und die Infekthäufigkeit steigt: Der Insulinmangel bewirkt eine Reduktion von Muskelmasse und eine Zunahme von Glukose in Sekreten der Atemwege. Diese Symptome treten in der Regel bereits bei IGT auf, sodass bei ungewolltem Gewichtsverlust stets eine CFRD-Abklärung erforderlich ist. In Einzelfällen manifestiert sich der CFRD bereits vor der Pubertät. Charakteristisch für CFRD ist eine reaktive Hypoglykämie als überschießende Reaktion des Pankreas, 120–180 Minuten nach der letzten Mahlzeit. Bei der Durchführung des oGTT ist eine Verlängerung auf 180 Minuten eine sinnvolle Maßnahme, um diese beurteilen und entsprechend behandeln zu können. In der Langzeitbetrachtung (HbA_1c) wirkt der Blutzucker ausgeglichen; der HbA_1c ist daher als Parameter ungeeignet [20, 30].
Neben den langfristigen Schäden (Mikro-, selten Makroangiopathien; Neuropathien und Nephropathien) steigt bei schlecht eingestelltem Blutzucker die Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen und oxidativen Stress, was sich wiederum in einer Reduktion der Lungenfunktion niederschlägt [20].
Therapie
Eine IGT wird zunächst diätetisch behandelt. Mono- und Disaccharide (Süßigkeiten, Säfte, Limonade und sonstige gesüßten Getränke) werden stark reduziert und, wie Obst, „verpackt” in einer fett-, protein- und ballaststoffreichen Mahlzeit verzehrt. Der CFRD wird bevorzugt mit Insulin behandelt, da orale Antidiabetika sich langfristig u. a. aufgrund der Appetit drosselnden Wirkung ungünstig auf den BMI auswirken [41].
Die Therapie des CFRD richtet sich nach dem Alltag der Patient*innen und unterscheidet sich nicht von der Therapie des Typ-1-Diabetes, mit einem speziellen Fokus auf die Grunderkrankung [1, 6]. Diätetisch ist die reaktive Hypoglykämie zu beachten, sodass konsequent sechs Mahlzeiten pro Tag eingenommen werden sollten.

Salzverlustsyndrom

Kochsalzverluste über den Schweiß können durch vermehrtes Schwitzen (warme Temperaturen, körperliche Aktivität, Fieber) sehr hoch ausfallen. Werden diese Verluste nicht ausgeglichen, droht eine Elektrolytentgleisung (hyponaträmische Dehydratation bzw. hypochlorämische Alkalose), die sich zunächst durch unspezifische Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrungszustände, Muskelschmerzen und Zittern mit Taubheitsgefühlen in den Extremitäten äußert. Vor allem Säuglinge und Kleinkinder sind gefährdet, da sie sich weder zu ihren Beschwerden äußern noch selbst handeln können [1, 6]. Es liegen zurzeit keine evidenzbasierten Richtlinien für die Salzzufuhr bei CF vor, präventive Empfehlungen sind in • Tabelle 4 zusammengefasst.

Osteoporose

Bei ca. zwei Drittel der erwachsenen CF-Erkrankten liegt eine Osteopenie und bei ca. 25 % eine manifeste Osteoporose vor [31]. Faktoren, die die Entstehung begünstigen, sind in • Übersicht 5 zusammengefasst.
Ab dem 8.-10. Lebensjahr sollen laut Leitlinie Knochendichtemessungen mittels DEXA regelmäßig im ein- bis fünfjährlichen Turnus erfolgen, abhängig vom Alter, von bisherigen Befunden und Risikofaktoren (u. a. Steroidtherapie). Vorbeugend erhalten pankreasinsuffiziente Patient*innen Vitamine D₃ und K entsprechend der Leitlinie der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) (vgl. • Tabelle 3). Die PERT sowie die tatsächliche Kalziumzufuhr werden per Ernährungsprotokoll überprüft. Empfehlungen für eine eventuelle Supplementierung von Kalzium richten sich nach den D-A-CH-Referenzwerten. Die Patient*innen werden zu einer aktiven Freizeitgestaltung (Sport) motiviert, nicht zuletzt um die Lean-Body-Mass zu erhalten und um eine Sekretmobilisation in den Atemwegen zu fördern [33].

Dyslipidämie

Trotz der fettreichen Diät zeigen CF-Erkrankte eine vergleichsweise niedrige Gesamt-Cholesterinkonzentration im Serum. Eine Dyslipidämie mit erhöhtem Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Gesamt-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Ratio findet sich eher bei pankreassuffizienten CF-Erkrankten. Sie kann sich bei Pankreasinsuffizienten mit zunehmendem Alter und BMI aber ebenso einstellen. Eine mögliche Rolle hierbei können die Malabsorption von langkettigen Fettsäuren [34], ein Mangel an effektiver Gallensäure [15] und der hohe Umsatz durch Entzündungsmediatoren spielen [35].
Weiterhin sind reduzierte Docosahexaensäureund erhöhte Arachidonsäure-Werte im Plasma charakteristisch für CF und stehen im direkten Zusammenhang mit Gewicht, Größe, BMI und Lungenfunktion. Eine negative Korrelation findet sich mit einer Mutation der Klassen I–III und mit einer CF-assoziierten Lebererkrankung. Studien haben jedoch bisher keine klinische und therapeutische Relevanz bzgl. einer generellen Supplementation von n-3-Fettsäuren gezeigt [36, 37, 39].

Die Einnahme von CFTR-M führt zu einer signifikanten Zunahme der Lungenfunktion (FeV1) sowie zu einer Verbesserung des Gewichtsstatus. Letzterer wird seit Einführung der CFTR-M insbesondere mit der Triple Therapie deutlich.
Die Verbesserung der Gewichtssituation liegt im Zusammenspiel mehrerer Faktoren begründet: Objektive Faktoren, wie die Normalisierung der Fettverdauung (zunehmend regelrechte Gallensäuren-, Pankreas- und Bikarbonatsekretion), der nun physiologische intestinale pH-Wert, die Resolution der Dysbiose sowie die Reduktion des Ruheenergieumsatzes aus der geringeren Inflammation und Atemarbeit, gepaart mit subjektiven Faktoren, wie die verbesserte Appetit- und Geschmackswahrnehmung unter CFTR-M, tragen dazu bei [45, 46].
Erkennbar ist eine weltweit steigende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei CF. Eine Untersuchung des CF-Zentrums in Minnesota (n=484) zeigte bspw. eine Prävalenz von 25,6 % mit Übergewicht und 6,6 % mit Adipositas bei Erwachsenen mit CF, insbesondere mit schwerer CFTR-Mutation und EPI. Diese Beobachtung deckt sich mit weiteren Ergebnissen von anderen Zentren in den USA, Kanada und Großbritannien [47].
Dyslipidämien und atherosklerotische, kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine Rarität in der Gruppe der Erwachsenen mit CF (s. Dyslipidämien). Übergewichtige bzw. adipöse CF-Erkrankte haben signifikant höhere Gesamt-Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridwerte im Vergleich zu CF-Erkrankten mit niedrigem oder normalem BMI. Dennoch werden Spiegel erreicht, die kein kardiovaskuläres Risiko in sich bergen. Darüber hinaus zeigt sich mit zunehmendem BMI durchschnittlich eine bessere Lungenfunktion verglichen mit unter- und normalgewichtigen CF-Erkrankten [47].
Inwiefern Adipositas bei CF unter diesen Ergebnissen eine eigene Entität darstellt, gilt es noch zu erforschen. Fachkreise diskutieren inzwischen einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von CF bei gleichzeitiger Therapie mit CFTR-M, mit einem zunehmenden Fokus auf Adipositasprävention.
Wurde bisher eine hochkalorische, fettreiche Ernährung empfohlen, werden diese Empfehlungen vor dem Hintergrund der CFTR-M zunehmend obsolet. Dennoch behalten bisherige Empfehlungen ihre Gültigkeit. Nicht alle CF-Betroffenen profitieren gleichermaßen von CFTR-M, sodass eine engmaschige Betreuung in der Ernährungstherapie notwendig bleibt.
Die PERT sowie die Substitution von fettlöslichen Vitaminen wird zunächst noch erforderlich sein. Die Erholung der Pankreasfunktion erfolgt nur langsam und nicht bei allen Betroffenen. Mittels regelmäßiger Überprüfung des fäkalen Pankreaselastasewertes kann die Enzymdosis entsprechend angepasst werden.
Durch die regelmäßige Überprüfung der anthropometrischen Daten, ggf. auch der Daten aus BIA-Messungen kann rechtzeitig einer überproportionalen Gewichtszunahme vorgebeugt werden. Werden das Zielgewicht bzw. normale BMI-Perzentilen erreicht, werden jegliche Energiesupplemente und die hochkalorische (Trink-)Nahrung abgesetzt. Die Anreicherung mit Speisefetten und -ölen wird eingestellt. Darüber hinaus müssen altersentsprechende Portionsgrößen u. U. neu erlernt werden. Diese Punkte können insbesondere bei Jugendlichen und Erwachsenen mit CF, die sich langjährig an die gängigen Empfehlungen gehalten haben, Schwierigkeiten verursachen (s. Abschnitt „Besonderheiten bei der Beratung”).

Säuglingsernährung

In den ersten Lebensmonaten ist bei entsprechender PERT und ausreichend Frauenmilch mit einer adäquaten Gewichtszunahme zu rechnen. Das Stillen wirkt sich positiv auf Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus aus. Nicht gestillten Säuglingen kann eine handelsübliche Säuglingsmilchnahrung gegeben werden, die, ebenso wie die Frauenmilch, bei Bedarf energetisch durch Glukose- Polymere (Maltodextrin), Maltodextrin-Fett-Gemische oder Wasser-Fett-Emulsionen angereichert werden kann. Eine mit MCT-Fett angereicherte Säuglingsmilchnahrung ist bei Cholestase, Kurzdarm nach Darmresektion bei Mekoniumileus und bei unkontrollierter Steatorrhö zu empfehlen. Durch die frühzeitige Einführung einer energetisch angereicherten Beikost nach dem 4. bis 6. Monat kann eine Verlangsamung oder Stagnation der Gewichtsentwicklung vermieden werden [12].

Empfehlungen für schwangere und stillende CF-Erkrankte

Bei guter Lungenfunktion (FeV₁ > 70 %) und gutem Ernährungszustand ist ein unkomplizierter Schwangerschaftsverlauf zu erwarten. Lediglich bei einem FeV₁-Wert < 60 % finden sich eine gehäufte Frühgeburtenrate und eine Wachstumsretardierung des Neugeborenen. Ein besonderes Augenmerk ist auf die Gewichtszunahme und auf die Glukoseverwertung zu legen. Die anzustrebende Gewichtszunahme während der Schwangerschaft unterscheidet sich nicht von der gesunder Frauen (8 bis 12 kg). Aufgrund des erhöhten Energiebedarfs und der möglichen pulmonalen Komplikationen sollten schwangere CF-Erkrankte engmaschig vom CF-Team und dem Gynäkologen, der in Kontakt zum CF-Zentrum steht, betreut werden. Die Prädisposition für Gestationsdiabetes ist bei CF-Betroffenen erhöht. Daher sollte vor einer geplanten Schwangerschaft ein oGTT durchgeführt werden. Dieser wird auch im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung zwischen der 20. und 24. und zwischen der 30. und 34. Schwangerschaftswoche wiederholt. Wird ein Gestationsdiabetes festgestellt, so wird dieser diätetisch, ggf. mit Insulin, behandelt [5, 12].
Stillen sollte bei gutem gesundheitlichen Zustand und hochkalorischer Ernährung auf Wunsch ermöglicht werden. Die Zusammensetzung der Frauenmilch unterscheidet sich nicht von nicht Erkrankten. Antibiotika bei pulmonaler Verschlechterung der Mutter sollten auf die Stillsituation abgestimmt werden. Ist das Stillen gesundheitlich nicht vertretbar, sollte im Interesse von Mutter und Kind abgestillt werden.
Die Auswirkungen von CFTR-M auf die Schwangerschaft und das Stillen sind noch nicht ausreichend untersucht. Aktuell muss von Fall zu Fall entschieden werden, ob das Pausieren der CFTR-M die Gesundheit der Patientin nachhaltig beeinträchtigen kann. Erste Berichte zeigen jedoch normale Schwangerschaftsverläufe sowie keinerlei Auswirkungen auf das Neugeborene unter Fortführung der Therapie mit CFTR-M während der Schwangerschaft [48, 50].

Für CF-Erkrankte mit einer schweren Klasse 1-Nonsense/Stopmutation besteht aktuell keine kausale Therapieoption. Für diese Patient*innengruppe ist zu beachten, dass der gewaltige Therapiedruck fortbesteht. Die Diagnosestellung von Folgeerkrankungen und Komplikationen bedeutet eine noch höhere Therapielast und möglicherweise eine weitere Verkürzung der Lebenserwartung.
Diese Therapielast konnte bei denjenigen Betroffenen mit CFTR-M deutlich reduziert werden. Dennoch sollte die Therapie auch bei dieser Patient*innengruppe personalisiert bleiben: Die Therapie mit CFTR-M zeigt sich heterogen im Sinne der Wirkung auf den einzelnen Organismus. Ein Fortführen der symptomatischen Therapie und somit die engmaschige Betreuung ist zunächst noch notwendig.
Eine Herausforderung für die Beratung ist die überproportionale Gewichtszunahme, die sich durch die Therapie mit CFTR-M entwickeln kann. Erkrankte, aber insbesondere Eltern, die ihr betroffenes Kind bislang fettreich ernährt haben, um ein Gewicht im Normbereich überhaupt erreichen zu können, müssen nun dahingehend beraten werden, Gewohnheiten, aber auch den Blickwinkel zu ändern: Weil die Lungenfunktion direkt mit dem Gewicht korreliert, kann sich die bisherige Sorge um das untergewichtige Kind in Freude über das Übergewicht umschlagen. Da noch unklar ist, welche Folgeerkrankungen sich für übergewichtige und adipöse CF-Erkrankte entwickeln können, ist ein behutsames Vorgehen beim Gewichtsmanagement notwendig. Die enge Zusammenarbeit im interdisziplinär aufgestellten CF-Zentrum, insbesondere mit dem psychologischen Dienst und der Physio-/Sporttherapie, erweist sich auch hier als unerlässlich.

Durch immer wirksamere Therapien und durch die Qualitätssicherung in der Behandlung von CF konnte die Lebenserwartung der an Mukoviszidose Erkrankten auf durchschnittlich 36 Jahre erhöht werden. Im Jahr 2009 haben erstmals 50 % der CF-Erkrankten das Erwachsenenalter erreicht [11]. Es wird davon ausgegangen, dass mehr als 50 % der heute geborenen CF-Erkrankten über 50 Jahre alt werden, mit der Konsequenz möglicher behandlungsbedürftiger Folgeerkrankungen [5, 38]. Die Therapielast derjenigen CF-Erkrankten, die noch nicht von CFTR-M profitieren können, ist dessen ungeachtet extrem hoch: tägliche Physiotherapie, Inhalationstherapie, Ernährungstherapie und Antibiotikatherapie. Ein Balanceakt zwischen Normalität und Lebensqualität auf der einen Seite und Therapiecompliance und Disziplin auf der anderen Seite bestimmt den Alltag der Patient*innen. Für diejenigen Erkrankten, für die bisherige CFTR-M nicht zur Verfügung stehen, gilt nach wie vor die symptomatische Therapie. Aussichtsreich sind Modulatoren, die sich aktuell noch in der klinischen Entwicklung befinden. In vitro konnten diese auch bei Klasse-I-Mutationen eine Wirkung entfalten. Seit 2022 werden diese neuen Modulatoren anhand eines Organoid-Modells im Rahmen einer klinischen Studie europaweit untersucht.
Werden CFTR-M weiterentwickelt und künftig für Neugeborene mit CF zugelassen, wird sich das bisherige Krankheitsbild der Mukoviszidose und somit die Therapie komplett wandeln.

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Dipl. oec. troph. Suzanne van Dullemen

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Päd. Pneumologie, Allergologie,
Infektiologie und Gastroenterologie, Christiane Herzog-CF-Zentrum,
Goethe Universität, Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
E-Mail: Suzanne.vandullemen@kgu.de 

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Beiträge der zertifizierten Fortbildung sind prinzipiell produkt- und dienstleistungsneutral und werden finanziell nicht von externen Stellen unterstützt.

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Interessenkonflikt

Die Autorin erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Zitierweise

Van Dullemen S: Mukoviszidose. Pathogenese und Ernährungstherapie. Ernährungs Umschau 2023; 70(8): M488–99.

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Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Version der erstmals im Dezember 2011 erschienen Fortbildung zu diesem Thema.
Ärztliche Leitung dieser Fortbildung:
Prof. Dr. med. Mathias Fasshauer
Institut für Ernährungswissenschaft
AG Ernährung des Menschen
Justus-Liebig-Universität Gießen

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