Kinder, die am Hutchinson-Gilford Progeria Syndrom (HGPS) leiden, altern frühzeitig. Grund dafür ist ein defekter Eiweißstoff in ihren Zellen. Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) identifizierten jetzt einen weiteren wichtigen Krankheitsfaktor: Die zelluläre „Müllabfuhr”, die für den Abbau von defekten Proteinen verantwortlich ist, arbeitet in HGPS-Zellen auf einem niedrigeren Level als in normalen Zellen. Mit einer Substanz aus Brokkoli gelang es den Forschern, den Proteinabbau in den Zellen wieder zu aktivieren und so krankheitsbedingte Defekte abzumildern.
Die meisten HGPS-Patienten tragen eine Mutation, die eine fehlerhafte Form des Proteins Lamin A erzeugt. Dieses defekte Protein wird als Progerin bezeichnet. Das normale Lamin A ist ein wichtiger Bestandteil des Gerüsts, das die DNA im menschlichen Zellkern umgibt. Es spielt eine wichtige Rolle beim Ablesen von bestimmten Genen. Die defekte Form Progerin ist dagegen nicht funktionstüchtig, wird aber permanent neu gebildet – die Folge: Progerin sammelt sich im Zellkern an und lässt die Zelle „altern“. HGPS-Patienten leiden deshalb an klassischen Alterserkrankungen wie Arteriosklerose, Osteoporose, Herzinfarkten und Schlaganfällen. Deshalb gilt die Krankheit auch als mögliches Modellsystem für das natürliche Altern von Zellen.
Wie die Wissenschaftler herausfanden, funktionierte die zelluläre Müllabfuhr, das so genannte Proteasom und die Autophagie, in HGPS-Zellen nicht mehr korrekt. Diese beiden Abbausysteme bestehen aus sehr großen Proteinkomplexen. Sie sorgen dafür, dass defekte oder überschüssige Proteine abgebaut werden. In den HGPS-Zellen wurden einige wichtigen Bauteile dieser Komplexe nur noch in geringeren Mengen gebildet. „Diese Fehler in der zellulären Müllabfuhr verstärken den Effekt, dass sich defektes Progerin innerhalb kurzer Zeit ansammelt und die Zelle schädigt.“, erklärt Prof. Karima Djabali von der Fakultät für Medizin und dem Institut für Medizintechnik der TUM (IMETUM). Insgesamt fanden die Wissenschaftler mehr als 28 Proteine aus unterschiedlichen Bereichen, die in den Zellkernen der HGPS-Patienten fehlreguliert waren – als Folge einer einzigen Mutation im Lamin A Gen.
Die Wissenschaftler suchten nach Substanzen, die das Proteasom und die Autophagie aktivieren und so der Progerinansammlung entgegenwirken könnten. Fündig wurden sie in Brokkoli. Darin wird ein Stoff produziert, Sulforaphan, der den Proteinabbau in der Zelle aktiviert. Die Wissenschaftler behandelten die HGPS-Zellen mit der Substanz und stellten fest, dass signifikant weniger Progerin in den Zellen zu finden war. Auch DNA-Schädigungen und Zellkernverformungen, weitere Effekte der Krankheit, traten seltener auf als in unbehandelten Zellen.
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Originalpublikation
DOI: 10.1111/acel.12300
Bild: © K. Djabali / TUM
