Vitamin D and Folic Acid: Critical Micronutrients?

Unter diesem Thema fand am Max Rubner-Institut in Karlsruhe vom 11. bis 13. Oktober 2009 die Max Rubner-Konferenz statt.

Für die Eröffnungsreferate zu jedem Nährstoff konnten international renommierte Spezialisten gewonnen werden. Anthony NORMAN, University of California, Riverside, referierte zum Thema „From vitamin D to hormone D: A consideration of what is important for good health“. Er rief in Erinnerung, dass sich Vitamin D oder Cholecalciferol von anderen Vitaminen unterscheidet, denn es wird unter physiologischen Bedingungen bei ausreichender Sonnenbestrahlung in der Haut synthetisiert. Dementsprechend eingeschränkt sei seine Bezeichnung als essentieller Nährstoff.

Die Vitamin D-Versorgungslage des Menschen wird hingegen durch den Vitamin D-Status beschrieben. Hierzu wird der Plasmaspiegel des Metaboliten 25-Hydroxycholecalciferol bestimmt. Bei dem aktiven Metaboliten 1,25-Dihydroxycholecalciferol spricht man aufgrund seiner molekularen Struktur, die der klassischer Steroidhormone stark ähnelt, vom Vitamin D-Hormon. Wie andere Steroidhormone entfaltet das Vitamin D-Hormon seine Wirkung nach Kopplung an den Vitamin D-Rezeptor . In der Folge werden selektiv Gene an- oder abgeschaltet, die für die Produktion von funktionellen Proteinen verantwortlich sind, die u.a. im Mineralstoffwechsel regulierend eingreifen.

Vitamin D ist beim Aufbau und der Gesunderhaltung des Knochens essentiell. Es wird daher klassischerweise im Zusammenhang mit der Prävention von Rachitis, Osteomalazie und Osteoporose betrachtet. In den letzten Jahren wurde jedoch nachgewiesen, dass fast alle Organsysteme mit dem Vitamin D-Rezeptor ausgestattet sind. Es wurde deutlich, wie sehr Vitamin D bei der Regulation verschiedener Stoffwechselwege und schließlich der Reduzierung weiterer Gesundheitsrisiken beteiligt ist.

Chronische Krankheiten, bei denen das Immunsystem oder Entzündungsvorgänge eine Rolle spielen, zeigten bei höherem Vitamin D Status weniger schwere Symptome. Als optimal wurden von Expertengruppen Blutwerte vorgeschlagen, die mindestens 75 nmol/Liter betragen sollten, da erst oberhalb dieses Wertes eine deutliche Senkung von Osteoporose und Knochenbrüchen, verschiedenen Krebsformen, Infektions-, Autoimmun- und Herz-Kreislauferkrankungen zu verzeichnen war. Ein Toxizitätsrisiko wird erst ab einer Konzentration von > 250 nmol/L angenommen.

Die Bedeutung der Folsäure wurde im Jahr 1939 erstmals von Lucille Wills beschrieben. „Sie entdeckte, dass die „tropische Anämie bei Schwangeren“ durch einen ungereinigten Leberextrakt geheilt werden konnte, nicht jedoch durch einen gereinigten“, hob Jacob SELHUB, Tufts University, Boston, einleitend hervor. Hierdurch war die Unterscheidung von Mangel an Vitamin B12, das in gereinigtem Extrakt vorkommt, und Folsäuremangel erbracht. Essentiell für viele Zellteilungsprozesse gilt Folsäure (als synthetisches Produkt in Supplementen) bzw. Folat (in Lebensmitteln) als haematopoetischer Faktor.

Ein Folsäuremangel bei Schwangeren erhöht das Risiko von Neuralrohrdefekten beim Neugeborenen. Neueren Untersuchungen zufolge, bei denen vielfach die Plasma-Homocysteinkonzentration als Indikator für Folatmangel eingesetzt wurde, gehen auch Koronare Herzkrankheiten, Atherosklerose, bestimmte Karzinome, Osteoporose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson sowie neuropsychiatrische und kognitive Dysfunktionen gehäuft mit einem Folsäuremangel einher. Aus diesem Grund werden in einigen Ländern bereits Grundnahrungsmittel mit Folat angereichert.

Jedoch werden auch besorgte Stimmen laut: Zwar wurde durch Anreicherung erfolgreich die Rate von Neuralrohrdefekten gesenkt, die Erfolge waren global gesehen aber umso größer, je ausgeprägter von einem großflächigen Folsäuremangel in der Bevölkerung ausgegangen werden musste. Sehr anschaulich wurde dieser Zusammenhang in zwei Beobachtungsregionen in China deutlich, wobei der Erfolg der Anreicherung, gemessen an der Reduktion von Neuralrohrdefekten, in der unterentwickelten Region um ein vielfaches über dem der mehr industrialisierten Region lag.

Die Unterversorgung mit Folsäure ist nur einer von mehreren Faktoren in diesem Zusammenhang. Ferner weisen betroffene Mütter keinen gravierenden sondern nur einen grenzwertigen Folsäuremangel auf. Ergebnisse neuerer Interventionsstudien werfen andererseits Zweifel an der Bedeutung von Folsäure bei der Begünstigung der Krebsentstehung, insbesondere der des Dickdarmkrebses, auf. Vereinzelt wurde sogar eine Risikosteigerung nach Supplementation mit Folat beschrieben. Folsäuresupplementation wirkte am effektivsten bei Personen mit niedrigen Folsäureplasmaspiegeln und insbesondere bei gleichzeitig erhöhtem Alkoholkonsum.

Als Indikator für Alterungsprozesse kann die Abnahme der Länge von Telomeren herangezogen werden. Telomere sind die natürlichen, stabilisierenden Enden der Chromosomen, deren Verkürzung mit jedem Zellteilungsprozess einhergeht. Folsäure ist an der Bereitstellung von Vorläufern für die Nukleotidsynthese beteiligt und hat folglich das Potential, die Zellteilungsrate bzw. Telomerlänge zu beeinflussen. Tatsächlich war aber die Plasmakonzentration von Folsäure nicht-linear mit der Telomerlänge assoziiert. Hieraus folgert, dass auch in Bezug auf Alterungsprozesse die Folatversorgung ein Optimum durchläuft und sowohl bei Unter- wie Überschreitung von Schwellenwerten negative Effekte auftreten.

Nach den neuesten Erhebungen im Rahmen der Nationalen Verzehrsstudie II gehört Folsäure neben Vitamin D zu den kritischen Nährstoffen, deren Zufuhr mit am deutlichsten unterhalb der Zufuhrempfehlung liegt, wie Carolin KREMS vom Max Rubner-Institut, Karlsruhe, ausführte. Im Mittel erreichen 86 % der Frauen und 79 % der Männer nicht die Referenzwerte für Folsäure (Folatäquivalente). Wie für Vitamin D gilt, dass der Grad der Unterversorgung mit zunehmendem Alter wächst. Folat und Vitamin D sind auch in Europa kritische Nährstoffe. Obwohl die Palette der Lebensmittel, die einen nennenswerten Beitrag zur Versorgung mit Folat liefern können, sehr breit ist, sind die Hauptquellen für Folat nicht-alkoholische Getränke. Im Gegensatz dazu ist die Palette für Vitamin D sehr klein.

Durch den Rückgang des Verzehrs von bestimmten Innereien, wie z. B. Leber, bleiben Seefisch und Fischgerichte, Eier, einige fettreiche Milchprodukte und angereicherte Streichfette Hauptnahrungsquellen für Vitamin D3. Speisepilze können ebenfalls zur Vitamin D-Versorgung beitragen. Sie enthalten je nach Kultivierungsform beachtliche Mengen an Vitamin D2. Dieses hat eine etwas geringere Bioaktivität als Vitamin D3. Auch ist unklar, wie hoch die Verfügbarkeit von Vitamin D2 aus Pilzen ist.

Im Rahmen der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) wurden europaweit Erhebungen zum Versorgungsgrad der Bevölkerung mit kritischen Nährstoffen und zu den Versorgungsquellen durchgeführt. Hier muss vor allem auf eine Vergleichbarkeit und Standardisierung der Erhebungsprotokolle sowie der zugrundeliegenden Datenbanken geachtet werden, betonte Mazda JENAB, International Agency for Research on Cancer, Lyon. In einer Stichprobe wurde auch biologisches Probenmaterial zur Bestimmung von Biomarkern gewonnen. Die Erfassung von Biomarkern ist unerlässlich, um Erhebungsdaten zuverlässig interpretieren zu können.

In den USA werden seit Jahrzehnten regelmäßig Erhebungen an einer repräsentativen Stichprobe im Rahmen der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) vorgenommen. Neben Informationen zur Versorgung mit Nährstoffen werden auch Gesundheitsinformationen gewonnen, um Aussagen zur Prävalenz von chronischen Erkrankungen machen zu können. Die Erhebung zur Versorgung mit Vitamin D wird seit 1988 vorgenommen, wobei den in den USA weit verbreiteten angereicherten Lebensmitteln und dem häufigeren Gebrauch von Nahrungsergänzungsmitteln Rechnung getragen wird.

Der Gebrauch von Sonnenschutzmitteln, schattierender Kleidung oder regelmäßige körperliche Aktivität im Freien wird ebenso erfragt wie Alter, Hautpigmentierung, Längengrad und Höhe über n.n. des Wohnortes. Alle Informationen tragen zur Einschätzung der Versorgung mit Vitamin D bei, wie Rosemary SCHLEICHER, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, erläuterte. Nach den Ergebnissen von NHANES 2005-2006 erreichen nur 33 % der über 1-Jährigen und weniger als 10 % der über 50-Jährigen in den USA die empfohlene tägliche Zufuhrmenge.

Der Gebrauch von Supplementen mit 400 IU Vitamin D ist in den vergangenen Jahren stetig gestiegen und betrug nach NHANES 2003-2004 bei Erwachsenen 54%. Durch die Hinzuziehung der Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D, dem Biomarker für den Vitamin D-Status, ist die Abschätzung der Versorgung mit Vitamin D möglich. Wird der Wert von 11 ng/mL (27,5 nmol/L) zur Differenzierung zwischen ungenügender und ausreichender Versorgung zugrunde gelegt, so ist bei 6 % der Erwachsenen die Vitamin D Versorgung unzureichend. Die beobachtete inverse Beziehung zwischen Body Mass Index und Serum 25-Hydroxyvitamin D lässt auf einen Zusammenhang zwischen Vitamin D-Versorgung und Übergewicht schließen.

Daten zum Vitamin D-Status in Deutschland ergaben, dass knapp über 60 % der Jungen und Mädchen und knapp unter 60 % der Erwachsenen beiderlei Geschlechts nur einen unzureichenden Vitamin D-Status aufweisen. Der Grenzwert wurde hier neueren Erkenntnissen entsprechend bei < 50 nmol/L festgelegt.

Noch deutlicher war der Anteil mit unzureichendem Vitamin D-Status unter Migranten. In hiesigen Breiten ist ein ausgeprägter saisonaler Einfluss nicht überraschend. Am ausgeprägtesten war die Vitamin D-Unterversorgung bei älteren Frauen, und am deutlichsten war diese Unterversorgung im Winter (bei geringer körperlicher Aktivität / Spielen im Freien) bei Städtern, fasste Birte HINTZPETER, Robert Koch-Institut, Berlin, die Daten aus dem German Nutrition Survey (GeNuS) 1998 sowie des German National Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiDDS) zusammen.

In den letzten Jahren zeigten verschiedene Kohorten- und klinischen Studien einschließlich einer Meta-Analyse, dass durch eine mittlere Vitamin D-Supplementation (ca. 530 IU pro Tag) die Herz-Kreislauferkrankungen zurückgingen und die Gesamtmortalität um 7 % reduziert werden konnte. Die Abnahme von koronaren Herzerkrankungen scheint fundiert und kann durch begründbare Mechanismen untermauert werden. Hierbei spielt die Senkung von Entzündungsprozessen, von Thromboseneigung, oxidativem Stresses, Insulinresistenz und die positive Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems mit dem Ergebnis einer Blutdrucksenkung eine Rolle, erklärte Robert SCRAGG, University of Auckland.

Der Zusammenhang von Vitamin D-Versorgung und Karzinomhäufigkeit stellt sich widersprüchlich dar. Die meisten Befunde liegen zu Krebserkrankungen der Brust, des Dickdarms und der Prostata vor. Eine protektive Wirkung bei der Brustkrebsentstehung ist nicht eindeutig belegt. Deutlich scheint ein nicht vorhandener Zusammenhang mit der Entstehung von Prostatakrebs. Beim Dickdarmkrebs ist die höchste protektive Evidenz erkennbar, insbesondere, wenn die Einflussgröße der Vitamin D-Status und nicht die orale Vitamin D Zufuhr ist, betonte Jakob LINSEISEN vom Institut für Epidemiologie, Helmholtz-Zentrum München. Für Krebsarten anderer Organe lägen zu wenige Daten vor, um eine Einschätzung abgeben zu können.

Die meisten Interventionsstudien liegen zur Prävention von Knochenerkrankungen speziell von osteoporotischen Knochenbrüchen, vor. Der Erhalt der Knochenmineraldichte sowie die Vermeidung von Stürzen durch Verbesserung der Muskelkraft tragen gemeinsam zur Senkung von Knochenfrakturen bei. Nach einer von Heike Bischoff-Ferrari durchgeführten Meta-Analyse von klinischen Studien, hauptsächlich an älteren Personen, ist eine Dosis-abhängige Senkung von Knochenfrakturen offenkundig. Hiernach sollten mindestens 700-1000 IU Vitamin D pro Tag supplementiert werden, um eine Plasmakonzentration des 25-Hydroxyvitamin D von mindestens 75 nmol/L zu erreichen. Diese Empfehlung gilt für optimale Bedingungen und kann bei schwerwiegender Unterversorgung und bei übergewichtigen Personen höher liegen, erläuterte Bernhard WATZL vom Max Rubner-Institut in Karlsruhe.

Die Vermeidung von hohen Plasmahomocysteinspiegeln gilt als Schutzmaßnahme vor Herzinfarkt und Schlaganfall. Sowohl Folsäure als auch Pyridoxal-5-phosphat (Vitamin B6) und Cobalamin (Vitamin B12) sind bei der Methylgruppenübertragung von Homocystein auf Methionin bzw. Cystein beteiligt. Somit besteht ein präventives Potential durch ausreichende Versorgung mit allen drei Vitaminen. Dieser Zusammenhang wurde auch durch zahlreiche epidemiologische Studien nahegelegt.

Hier besteht jedoch Bedarf an Studien, die nicht nur über die Erhebung des Verzehrs von Lebensmitteln die Vitaminversorgung abschätzen, sondern auch die Plasmaspiegel als Biomarker berücksichtigen. Nach einer Analyse von Daten aus der EPIC-Potsdam Studie war das Risiko für Schlaganfall bei niedrigen Plasmaspiegeln von Folsäure in Verbindung mit niedrigen Spiegeln von B12 erhöht, ließ Heiner BOEING vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung, Nuthetal, wissen. Es wurde eine Analyse von Daten aus der EPIC-Studie und der CORA-Studie durchgeführt, aus denen aufgrund der Verzehrsgewohnheiten prädiktiv die Versorgung mit Nährstoffen abgeschätzt werden kann. Danach waren solche Verzehrsgewohnheiten mit einem geringeren Risiko assoziiert, Herz-Kreislauferkrankungen zu erleiden, die vermehrt Pilze, frisches Obst, Gemüse der Kreuzblütlerfamilie (Kohl, Rettich, Kresse), Nüsse, Vollkornbrot, Olivenöl und Wein, aber weniger gebratene Kartoffeln beinhalteten.

Folat ist als Bestandteil des entsprechenden Coenzyms (Tetrahydrofolat) für den C1-Stoffwechsel essentiell. Somit spielt Folat eine besondere Rolle bei der DNS-Replikation, d.h. bei Zellteilungsprozessen. Daher ist auch die Beobachtung einer negativen Assoziation zwischen Folatversorgung und dem Risiko, verschiedene Krebserkrankungen zu erleiden, plausibel.

Am besten untersucht ist der Zusammenhang mit dem Auftreten von Dickdarmkrebs und seinen Vorstufen, den Adenomen. So ließ sich aus einigen epidemiologischen Studien ein um 20-40% niedrigeres Dickdarmkrebsrisiko für die mit Folat Bestversorgten gegenüber den Schlechtestversorgten ableiten. In Deutschland liegt die Empfehlung für die Versorgung mit Folsäure (als Folatäquivalente) für Jugendliche und Erwachsene bei 400 µg pro Tag, für Schwangere, Stillende und Frauen, die eine Schwangerschaft planen, darüber.

Die Anreicherung von Mehl mit Folsäure, wie es in einigen Ländern praktiziert wird, ist in der Diskussion. YOUNG-IN Kim, University Toronto, stellte Ergebnisse neuerer mechanistischer Studien und klinischer Interventionsstudien vor. Diese haben sehr deutlich eine nicht-lineare Dosisabhängigkeit der Krebsentwicklung von der Folatversorgung gezeigt. Ferner war eine Interaktion der Dosis mit dem Krebsstadium nachweisbar. Bei Gesunden (normale Mukosa) erwies sich ein Folatmangel als Risikofaktor bei der Krebsentstehung. Bei bereits vorliegenden Läsionen oder Krebsvorstufen führte Folatsupplementation jedoch zu Neoplasien und zum Fortschreiten der Krankheit. Im Lichte dieser Erkenntnisse ist die Frage nach der empfohlenen Tageszufuhr, mehr noch die nach einer möglichen Anreicherungsstrategie, neu zu bewerten.

Lydia BAZZANO, Tulane University, New Orleans fasste die Ergebnisse mehrerer randomisierter, kontrollierter Studien zum Einfluss einer Folatsupplementation auf das kardiovaskulare Risiko zusammen. Sie machte sehr deutlich, dass die Studien SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), WENBIT (Western Norway B-vitamin Intervention Trial) und WAFACS (Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Disease Study) zusammen mit weiteren Supplementationsstudien nachweislich keinen Vorteil einer höheren Versorgung mit Folsäure im Hinblick auf Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Gesamtmortalität erbrachten. Die Ergebnisse einiger laufender Studien stehen noch aus.

In Europa befasst sich eine von der EFSA (European Food Safety Authority) einberufene Arbeitsgruppe (ESCO WG) mit Risiken einer hohen Folsäureaufnahme. In einigen europäischen Ländern wird auf freiwilliger Basis eine Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure vorgenommen. Außerdem ist der Verbrauch von Nahrungsergänzungsmitteln steigend. Nach derzeitigem Kenntnisstand sollte vermieden werden, dass der zurzeit gültige obere Grenzwert von 1 mg/Tag durch Anreicherung oder Supplemente überschritten wird, machte Alfonso LAMPEN, Bundesinstitut für Risikobewertung, Berlin deutlich.

Gerhard RECHKEMMER, Präsident des Max Rubner-Instituts, Karlsruhe, fasste Strategien zusammen, die eine optimale Versorgung mit essentiellen Nährstoffen sicherstellen. Er hob hervor, dass die Metabolom-Analyse ein herausragendes Instrument der Zukunft sein wird, um eine Bewertung von Nahrungsmitteln und gesunder Ernährung vorzunehmen.

Eine Podiumsdiskussion, geleitet von Gerhard RECHKEMMER und unter Beteiligung von Konrad BIESALSKI (DGEM), Christian GRUGEL (BMELV), Alfonso LAMPEN (BfR), Peter STEHLE (DGE), und Michael THAMM (RKI), in der die Vorteile und Risiken der Supplementierung von Lebensmitteln und des zunehmenden Gebrauchs von Nahrungsergänzungsmitteln noch einmal lebhaft diskutiert wurden, rundete die Max Rubner-Konferenz erfolgreich ab.

Berichterstattung und Kontakt: Dr. Katharina E. Scholz-Ahrens; Max Rubner-Institut
Bundesforschungsinstitut für Ernährung und Lebensmittel Institut für Physiologie und Biochemie der Ernährung Hermann-Weigmann-Straße 1, 24103 Kiel,
katharina.scholz-ahrens@mri.bund.de, www.mri.bund.de (15.01.10)